Az 1514-es Dózsa György vezette parasztfelkelést követően megerősítették az Izsákai család itteni udvarházát, így indultak azok a munkák, amelyek eredményeképp 1540-re elkészült a zsákai vár. Jól védhető, vizek övezte helyen fekszik. Bocskai István erdélyi hadjárata előtt idehozatta kincseit. A vár ellenállt a „Szejdi-dúlásnak” is, a 17. század végén azonban már rossz állapotú volt. Thököly Imre kétszer is itt szállt meg 1693-ban.

Zsáka a 17. századtól megszakításokkal a Rhédey család birtoka volt.
Ez a tájegység az Alföld legjellegzetesebb, süllyedékes területe.

A Berettyó- és Körös-vidék a pleisztocén és az óhelocén korban a Tiszántúl nagy víz- és üledékgyűjtője, erózió bázisa volt.

A jégkorszak végén a Szamos, a Kraszna és a Tisza folyt ezen a területen – tehát nem a Berettyó töltötte fel. A feltöltődés után nagy mocsárvilág alakult ki. A végeláthatatlan mocsárvilágból kiemelkedő hátak (árvíz-mentes térszint kiemelkedések) lehetőségeket kínáltak a megtelepedéshez.
Zsáka a népvándorlás korában is lakott település volt Csekehida, Orod, Tancskereki, Kordasziget között. A honfoglalás idején lakói szlávok voltak. A korai tárgyi emlékek mellett erről tanúskodik a Váradi Regestrum is, amely 1214-ben említi “Yzsowlaka” (Izsólaka) néven.

A váradi káptalan egy 1322-ben kelt oklevele, mint egyházas községről Izsólaka név alatt emlékezik.

Az Árpád-kori Izsólaka helynév az 1330-as években lerövidül Izsákára.

IV. Béla király idejéből már kun eredetűnek említik.

A település és környéke a Zoard nemzetség-ből való Wécs' unokáinak ősi birtoka.

1350-ben mint a Zoard nemzetségbeli Zoard fia, Domokos birtokaként említik, akinek családja Csekehida és Orod falvakkal együtt birtokolja.

A birtokváltozás eredményeként 1486-ra már a Bessenyei család részbirtokossá vált Zsákán, és az Izsákai család-dal birtokolta azt még 1479-ben is.

1552-ben a település Isaka néven Isakai Osvald birtoka volt.

A falunévről magát elnevező Izsákai család udvarházából épült ki a zsákai vár.

Zsáka vára a XVI. és XVII. század-ban fontos szerepet játszott a térség védelmében, és különösen fontos szerepet töltött be Gyula várának védelme során. Bocskai István az erdélyi hadjárat előtt Nagykereki várából idehozta családi kincseit. Biztonságosabbnak tartotta, mint saját kereki várát.

1615-ben Zsáka és vára Kende Krisztináé, majd 1616-ban Giczi Györgyé lett, aki “Zsáka várát és városát” Furtával és Bakonszeggel együtt átengedte Bethlen Gábor Erdély fejedelmének.

1617-ben a vár a faluval együtt Rhédey Ferenc tulajdonába került.

Pusztulása II. Rákóczi György sikertelen lengyelországi hadjáratát követően, Erdély bukásakor következett be, 1677-ben már várrom-ként említik.

A Bihar vármegyéhez tartozó, 1773-ban falunak, 1877-től községnek minősülő település 1882-ben nagyközség, a polgári anyakönyvezés bevezetése után 1895-től anyakönyvi székhely lett.
1950-től az új tanácsi rendszerre való áttérés nyomán Hajdú-Bihar megye részeként önálló tanácsú község lett.